【科研合作】中国人群立克次氏体分子流行病学研究

病原宏基因组技术（mNGS）的快速发展和广泛应用，为少见/罕见病原体的快速精准鉴定提供了重要的技术支撑。同时，在传染病预防控制领域，针对具有潜在公共卫生防控风险的少见/罕见病原体，结合 mNGS 和经典病原体分子分型方法也能够开辟快速鉴别和精准分子流行病学研究的新型技术路径。

近日，中国疾病预防控制中心传染病预防控制研究所/传染病预防控制国家重点实验室联合1331银河在线游戏首页创新应用研究院，在国际知名学术期刊 Frontiers in Cellular and Infection Microbiology（IF：6.073）发表题为 “Human Rickettsia felis infections in Mainland China” 的研究论文。针对基于定量 mNGS（Q-mNGS）技术在不明原因发热 (FUO) 患者中筛查发现的立克次体阳性样本，该研究进一步通过立克次体属特异基因扩增子测序发现了 4 例由猫立克次体（Rickettsia felis）感染引起的跳蚤传播斑点热（Flea-borne spotted fever）病例，并结合相关患者信息开展分子流行病学分析，发现 FUO 患者呈现高发的猫立克次体感染（2.14%，4/187），提示该类病原体存在较高的公共卫生防控风险，应受到疾控系统和临床端的高度重视。中国疾病预防控制中心传染病预防控制所/传染病预防控制国家重点实验室秦天研究员为通讯作者，1331银河在线游戏首页创新应用研究院任若通博士、杜振山作为贡献作者参与了该项工作。

• 研究背景：

猫⽴克次体（Rickettsia felis）是⼀种新出现的跳蚤传播斑疹热病原体，可以感染多种宿主。与具有⼀种或两种特定媒介物种的其他⽴克次体相⽐，猫⽴克次体可以由跳蚤、蜱、螨、虱⼦和蚊⼦等多种媒介所携带。猫蚤（Ctenocephalides felis）被认为是猫⽴克次体的主要媒介和宿主。已有研究表明，猫⽴克次体在猫蚤中的流行率约为 95%。然⽽，其他媒介在疾病传播中的潜在作⽤不容忽视。

自 1994 年美国⾸次报道猫⽴克次体导致⼈类感染病例之后，迄今全世界已报告数百例猫⽴克次体导致的跳蚤传播斑疹热病例，这些病例遍布除南极洲以外的所有⼤陆。在中国，2014 年江苏省基于 PCR 方法报告了中国⾸个猫⽴克次体感染病例。随着⾼通量测序技术的发展和应⽤，近年来从不明原因发热 (FUO) 患者诊断出了更多的⽴克次体病例，且多为散发病例（⼭西、浙江和福建）。然⽽，基于⾎清学的分子流行病学研究发现，健康⼈群中存在较高的猫⽴克次体感染率（16%）。此外，最近对⾮洲不明原因发热 (FUO) 患者的研究发现，⾼达 15% 的患者⾎液中可检测到猫⽴克次体。上述研究结果均提示，我们应该对可能爆发的跳蚤斑疹热疫情保持充分警惕。

• 研究结果：

该研究隶属于由 ICDC 领导的蜱传疾病监测项⽬，于 2021 年 4 ⽉至 2022 年 6 ⽉，从湖北、⼭西、福建、浙江、安徽、湖南六省基层医院采集 187 例 FUO 患者的⾎浆或⽀⽓管肺泡灌洗液（BALF），并利用荧光定量 PCR、定量宏基因组（Q-mNGS）和扩增子测序进行人畜共患病病原体筛查，包括立克次体、无浆体、埃立克体和柯克氏菌等，共计发现 18 例立克次体阳性样本，且未检测到其他蜱传病原。进一步，针对上述 18 份立克次体阳性样本进行的立克次体属特异基因（17kD、ompA、ompB 和 sca4 基因）扩增子测序结果发现其中包含 14 名日本立克次体感染患者（血浆样本）和 4 名猫立克次体感染患者（两份血浆和两份 BALF）。

4 名猫立克次体感染患者 [病例 1（59 岁，女性）、病例 2（58 岁，男性）、3（54 岁，女性）和 4（81 岁，男性）] 均有不明原因发热的初始症状。病例 2、3 和 4 出现遍布四肢和躯干的黄斑皮疹。病例 3 和 4 存在可能由节肢动物咬伤所致的皮肤损伤。病例 2 和 3 出现白细胞减少，而病例 2、4 出现中性粒细胞减少。所有患者的 CRP 水平均显著升高。病例 3 和 4 出现肝功能障碍，包括血浆白蛋白水平异常低，丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶水平异常升高。影像学结果显示所有四名患者均存在肺部病变。

• 研究结论：

首先，该研究基于定量宏基因组（Q-mNGS）、分子诊断和扩增子测序方法在中国境内发现了 4 例猫⽴克次体感染病例。4 名猫⽴克次体感染患者均于春季（4 月至 6 月）发病。猫⽴克次体感染病例分布于世界各地，但之前在中国，由猫⽴克次体引起的跳蚤传播斑点热的报告很少，迄今仅有 10 例报告（包括本研究中的 4 例）。猫⽴克次体感染病例在多个地区呈散发，没有明显的区域分布，这可能与猫⽴克次体具有多种媒介以及不同媒介的广泛分布有关。此外，除了 4 名被诊断为跳蚤传播斑点热的患者外，该研究还发现 14 名日本立克次氏体感染患者，提示日本斑点热在中国也是一种重要的立克次体病。

其次，猫⽴克次体感染的临床症状和体征与其他立克次体病（蜱传斑点热、鼠伤寒和恙虫病）相似，包括发热、皮疹、皮肤焦痂、神经症状、消化症状、咳嗽和肺炎。然而，如果未经治疗或采取不当措施，严重的情况，如肝脏肿大、心肌炎、脑膜脑炎、脑水肿以及急性和呼吸窘迫综合征，可能会导致预后不良甚至死亡。该研究中，所有患者的临床症状都始于不明原因发热，但除了皮疹（3 名患者）和肺炎或肺部病变（4 名患者）外，其他症状都是非特异性的，提示在不明原因肺炎细菌感染患者的临床诊断时应考虑可能的立克次体感染。

最后，立克次体的传播途径复杂，已知猫蚤、蜱、螨和蚊子等都可携带和传播猫立克次体等病原体，但是目前节肢动物向人类传播立克次体感染性疾病的机制仍不清楚。大多数患者存在动物接触接触史，尤其是狗和猫，但目前尚未记录到跳蚤的直接接触史。该研究中四名猫立克次体感染患者均报告了未知蚊虫叮咬，其中两名患者观察到了皮肤损伤，表明其具有很高的节肢动物接触风险。此外，疟疾与猫⽴克次体感染之间的相关性研究揭示了疟蚊在传播猫立克次体中的潜在作用，说明蚊子也可能传播猫⽴克次体。来自中国的前期研究表明，0.6–6.0% 的蚊子携带猫立克次体。目前，全世界近一半的人口面临蚊子传播疾病的风险，而随着气候变化，对蚊子传播疾病的控制将变得越来越困难。因此，在后续进一步的研究中，我们可能应该更加关注蚊子对猫⽴克次体传播和致病的影响。

综上所述，作为一种长期被忽视的传染病，猫立克次体病感染病例近年来的报道有所增加，提示公共卫生工作者和临床医生应尽可能关注类似的由罕见/少见病原体所致的传染病，特别是对有动物接触史的 FUO 患者。同时，结合 Q-mNGS 等未知病原快速筛查技术和经典分子分型等精准鉴别方法，疾病预防和控制系统有必要对当地猫⽴克次体宿主和媒介进行长期监测和调查，并评估蚤传斑点热的潜在暴发风险。